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Partie 4 : Variations génétiques et santé


Les relations entre le génome et la santé prennent aujourd’hui une importance majeure et concernent de multiples aspects. Il s’agit en particulier des mutations et de leurs effets négatifs sur la santé des individus, comme dans le cas des maladies génétiques ou des cancers. On observe également aujourd’hui qu’il existe une grande variabilité génétique chez les micro-organismes, qui va se traduire par un effet pathogène variable ou une résistance variable aux médicaments.

I. Les maladies monogéniques

A. Origine des maladies monogéniques

Le caractère héréditaire (c’est-à-dire transmissible de génération en génération) de certaines maladies témoigne de leur origine génétique. En effet, certaines mutations de l’ADN sont à l’origine d’allèles responsables de pathologies. Dans cette situation, l’expression des allèles mutés perturbe la formation de protéines fonctionnelles. Le phénotype moléculaire est ainsi modifié, ce qui a des répercussions sur le phénotype cellulaire et le phénotype macroscopique.

C’est le cas de maladies telles que la drépanocytose (également appelée ß-thalassémie) ou la phénylcétonurie qui sont dues à des mutations d’un seul gène. Ce sont des maladies monogéniques.

maladie Drépanocytose Phénylcétonurie
Gène affecté β-Globine Phénylalanine hydroxylase (PAH)
Chromosome concerné 11 12
Phénotype moléculaire Globine S Production insuffisante ou anormale de PAH
Phénotype cellulaire Globule rouge anormal (faucille) Accumulation de phénylalanine
Phénotype macroscopique Anémie, crise douloureuse, infections Accumulation de phénylalanine, troubles neurologiques (foetus)

Pour aller plus loin :

Drépanocytose : https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/drepanocytose

Phénylcétonurie : https://www.sante-sur-le-net.com/maladies/maladies-rares/phenylcetonurie/

B. Mode de transmission des maladies monogéniques

L’examen des arbres généalogiques de familles touchées par des maladies monogéniques permet de connaître les risques de transmission de la maladie. Dans le cas de la drépanocytose ou de la phénylcétonurie, les individus atteints sont homozygotes pour l’allèle muté (deux exemplaires). Le gène impliqué est porté par un des autosomes (chromosomes autres que les chromosomes sexuels). Ces deux maladies sont donc qualifiées de maladies à transmission autosomique récessive, l’allèle muté devant être présent en deux exemplaires pour que la maladie s’exprime.

Les individus hétérozygotes (un allèle muté + un allèle non muté) sont porteurs sains et ne sont donc pas malades.

Certains allèles à l’origine d’une maladie génétique sont situés sur le chromosome X : c’est le cas de la myopathie de Duchenne. Les garçons sont plus fréquemment atteints car, n’ayant qu’un seul chromosome X, il suffit qu’ils possèdent un allèle muté pour être malades. On parle alors de maladie gonosomique (les gonosomes sont les chromosomes sexuels) ou encore de maladie génétique liée au sexe.

C. Prévoir l’apparition d’une maladie monogénique

La prévision d’une maladie génétique repose sur la connaissance de son mode de transmission. En effet, cette information permet d’évaluer les risques statistiques d’apparition de la maladie dans la descendance d’un couple dont le génotype est connu. Ainsi, dans le cas d’une maladie autosomique récessive, deux parents porteurs sains ont 1 risque sur 4 d’avoir un enfant malade.

Remarque : dans le cas d’un risque important de transmettre une maladie génétique très invalidante ou mortelle, un couple peut bénéficier d’un Diagnostic Pré-Implantatoire (ou DPI). Ce test permet de sélectionner des embryons dépourvus d’anomalies génétiques majeures. VIDEO

Une maladie génétique peut néanmoins se déclarer sans qu’aucun des parents ne soit porteur de l’allèle muté : la maladie est alors due à une mutation du gène nouvellement produite, par exemple au cours de la formation des gamètes : c’est ce qu’on appelle une mutation de novo.

D. Prévenir et soigner une maladie monogénique

Aujourd’hui, en France, le dépistage néonatal de cinq maladies génétiques permet de mettre en place le plus tôt possible une prise en charge de la maladie. Selon les pathologies, il peut être possible de compenser la fonction altérée en par des traitements (régime alimentaire adapté pour la phénylcétonurie, transfusion sanguine pour la drépanocytose) ou en adaptant le mode de vie pour limiter les troubles liés à la maladie.

Développée depuis les années 1990, la thérapie génique vise à implanter un allèle fonctionnel dans les cellules d’un individu atteint par une maladie génétique. Depuis les années 2000, la thérapie génique est en plein essor et constitue aujourd’hui un espoir de traitements pour de nombreuses pathologies.

Ressource vidéo « Thérapie génique »

II. Les maladies multifactorielles

A. L’origine complexe des maladies multifactorielles

A la différence de maladies causées par un seul gène (mucoviscidose, drépanocytose …), certaines maladies sont qualifiées de multifactorielles car elles sont dues à des interactions entre plusieurs gènes et des facteurs du milieu. Cette situation concerne de nombreuses maladies communes telles que les diabètes de type 1 et 2, les maladies cardiovasculaires, certains cancers fréquents, des maladies neurologiques et psychiatriques, des malformations congénitales, l’asthme et les maladies auto-immunes.

Dans la majorité des cas, les allèles des gènes impliqués ne sont individuellement pas dangereux pour l’individu ni déterminants (la présence d’un allèle n’entraînant pas systématiquement l’apparition de la maladie). Ces allèles, par leurs interactions (souvent mal ou non déterminées) confèrent une susceptibilité accrue à la maladie. Pour cette raison, ces gènes sont qualifiés de gènes de prédisposition ou gènes de susceptibilité.

L’influence d’un ou plusieurs facteurs sur le développement d’une maladie s’exprime par l’augmentation de sa prévalence, c’est-à-dire du % d’individus atteints dans la population donnée et à un moment donné. On peut mesurer cette augmentation en déterminant la valeur du risque relatif associé à la présence d’un de ces facteurs.

Le diabète de type 2 dépend ainsi de plusieurs facteurs qui augmentent le risque de développer la maladie :

– différents gènes de prédisposition (une centaine de ces gènes a été identifiée aujourd’hui)

– des facteurs environnementaux : l’âge, le mode de vie (alimentation, activité physique), la composition du microbiote et l’indice de masse corporelle.

Ainsi, en fonction de leurs allèles, certains individus présentent une prédisposition génétique à développer telle ou telle maladie, le risque augmentant en fonction de certains facteurs environnementaux. Le fond génétique individuel (défini par ses allèles) intervient donc dans la santé de l’individu.

B. L’importance des études épidémiologiques

Les informations précédentes concernant en particulier l’origine des maladies (génétiques et/ou environnementales) sont le résultat de très nombreuses études épidémiologiques qui utilisent des outils statistiques.

Ces études épidémiologiques ont deux objectifs majeurs :

– une approche descriptive de la maladie : fréquence, répartition, évolution …. (la situation actuelle avec le Covid-19 illustre parfaitement bien cette approche descriptive)

– une approche analytique de la maladie qui a pour but de rechercher les causes de cette maladie et les facteurs de risque influençant sa survenue au sein d’une population. Pour cette analyse, les études reposent sur deux stratégies différentes : a). comparer, a posteriori, les facteurs de risques (génétiques ou autres) ayant affecté des populations malades et des populations saines; b). suivre au cours du temps l’évolution sanitaire de populations saines et rechercher, en cas d’apparition de maladies chez certains individus, les facteurs d’exposition différents susceptibles d’expliquer l’apparition de cette maladie.

Ressources : études épidémiologiques – la cohorte Constances

III. Altérations du génome et cancérisation

A. Les cancers et leurs origines

Les cellules cancéreuses (ou cellules tumorales) se caractérisent par différentes propriétés cellulaires : une prolifération incontrôlée liée à une disparition des mécanismes de contrôle du cycle cellulaire, une incapacité à la mort cellulaire (ou apoptose) et une perte de leur spécialisation. La cancérisation correspond à l’apparition de ces propriétés dans une cellule.

La cancérisation d’un tissu apparaît à la suite d’une accumulation de plusieurs mutations qui seront alors transmises à toutes les cellules de la lignée cellulaire issues de la cellule mutée par division. Plusieurs types de gènes sont concernés par ces mutations et en particulier :

– les oncogènes : gènes issus de la mutation de proto-oncogènes qui contrôlent naturellement le cycle cellulaire. L’expression des oncogènes induit la prolifération d’une cellule (ex : HER2).

– les anti-oncogènes : gène inhibiteur des divisions cellulaires dont le fonctionnement anormal, après mutations, favorise la prolifération d’une cellule (ex : p53, BRCA).

Les mutations affectant ces gènes se produisent spontanément mais peuvent être favorisées par des agents mutagènes chimiques ou physiques (UV, rayons X et gamma). Certains cancers sont provoqués par des virus (ex : les cancers de l’utérus provoqué très majoritairement par le papillomavirus qui transfère des oncogènes aux cellules humaines).

Ressource : les cancers d’origine infectieuse

Ressource : la vaccination contre les papillomavirus chez les garçons

Le risque de cancer peut aussi être accentué par la présence chez les individus d’allèles de prédisposition (ex : gène BRCA pour cancer du sein ou de l’ovaire). Ces gènes peuvent être transmis entre générations expliquant en partie le caractère familial de certains cancers.

Remarque : la dangerosité des cancers tient dans la formation de tumeurs localisées ou dispersées dans l’organisme dont le développement peut perturber voire supprimer le fonctionnement d’un ou plusieurs organes.

B. La protection et le dépistage des cancers

La protection contre les cancers repose sur la limitation voir l’évitement de contacts avec les agents mutagènes (ex : rayons solaires, cigarettes …). La vaccination contre des agents infectieux responsables de cancers (ex : papillomavirus) est aussi une méthode de protection efficace.

Il est aussi recommandé de surveiller son état et de réaliser si besoin des tests de dépistage en fonction de ses caractéristiques (âge, population à risque car gènes de prédisposition ..).

C. Les traitements anti-cancéreux

Selon les situations, différentes techniques visent à éliminer les cellules cancéreuses ou à en limiter le développement : chirurgie (retrait des tumeurs), chimiothérapie et radiothérapie (destruction ciblée des cellules cancéreuses), immunothérapie (activation de réactions immunitaires contre les cellules cancéreuses. Des essais de thérapie génique sont également en cours (par exemple, en insérant un anti-oncogène p53 dans des cellules tumorales ou un gène permettant d’amplifier les réactions immunitaires anti-tumorales).

Ressource : les traitements anticancéreux (Institut Curie)

Ressource : Pourquoi le cancer fait-il de la résistance ?

Ressource vidéo : « Science Etonnante : le cancer »

Ressource vidéo : « Le cancer est-il un organisme vivant ? »

Ressource : Pourquoi les gros animaux sont-ils moins sujets au cancer que nous ?

IV. Résistances bactériennes aux antibiotiques

A. Les modes d’action des antibiotiques

Les antibiotiques sont des médicaments efficaces dans la lutte contre les bactéries dont ils bloquent le développement (effet bactériostatique) ou provoquent leur destruction (effet bactéricide). Les antibiotiques constituent une stratégie thérapeutique intéressante car ces médicaments n’affectent pas les cellules de l’hôte (Homme ou animal) puisqu’ils agissent sur des voies métaboliques essentielles chez les bactéries, mais absentes ou peu actives chez les cellules eucaryotes.

B. L’antibiorésistance et ses origines

Cependant, certains antibiotiques n’ont pas d’effet sur les bactéries puisque certaines d’entre elles sont naturellement résistantes à plusieurs antibiotiques et d’autres le deviennent. L’acquisition d’une antibiorésistance peut avoir deux origines :

– une mutation qui confère à la bactérie mutée une capacité nouvelle (exemple : production d’une enzyme modifiant ou détruisant l’antibiotique, modification de la cible de l’antibiotique, imperméabilisation de la membrane de la bactérie)

– le transfert d’un ou plusieurs gènes de résistance provenant d’une autre bactérie.

Ces transformations génétiques pouvant s’accumuler dans une bactérie, celle-ci peut développer des résistances à différents antibiotiques ; elle est alors qualifiée de Bactérie Multi-Résistante (BMR). Une bactérie ainsi transformée peut transmettre ses nouvelles capacités de résistance à toute sa descendance cellulaire.

C. Sélection naturelle des souches résistantes

Lors de l’utilisation d’un antibiotique, celui-ci exerce une sélection naturelle sur les populations bactériennes : les souches les plus sensibles vont être éliminées alors que les souches résistantes, vont proliférer compte tenu de l’absence de compétition pour les ressources nutritives.

L’utilisation systématique de traitements antibiotiques en santé humaine comme animale (élevage + soins vétérinaires) a conduit à une augmentation de la fréquence des formes résistantes dans les populations naturelles de bactéries.

D. Un grave problème de santé publique

Ces résistances des bactéries aux antibiotiques constituent aujourd’hui un problème de santé publique majeur puisque de nombreuses souches bactériennes sont multirésistantes et d’autres sont même devenues toto-résistantes, c’est-à-dire résistantes à quasiment tous les antibiotiques disponibles. Ce phénomène place les médecins dans une impasse thérapeutique puisqu’ils ne disposent plus d’aucune solution pour lutter contre certaines infections. Ce problème est d’autant plus important qu’il concerne des bactéries responsables de nombreuses infections en particulier celles transmises dans les hôpitaux (infections nosocomiales) et que le nombre de familles d’antibiotiques est limité. La prise en compte du développement de l’antibiorésistance a conduit à un meilleur usage des antibiotiques dans certaines situations qui se traduit aujourd’hui par une amélioration de la situation.

Pour lutter contre le développement de l’antibiorésistance bactérienne, différentes stratégies doivent donc être adoptées, en particulier la réduction de la consommation d’antibiotiques et la recherche de nouvelles voies thérapeutiques (nouveaux antibiotiques, phagothérapie …).

Activité Genialy : Résistance des bactéries aux antibiotiques

Ressource : INSERM – La résistance aux antibiotiques

Ressource : Institut Pasteur – Résistance aux antibiotiques


Cancer du sein

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