L’introduction de micro-organismes pathogènes dans l’organisme déclenche, après reconnaissance, différentes réactions immunitaires. Celles-ci mobilisent différents organes, différentes cellules et différentes molécules.
Les réactions immunitaires sont également sollicitées après des lésions tissulaires (brûlures, fractures, coupures …) et lors de dérèglements cellulaires (cancers).
3 aspects seront traités :
– l’immunité innée qui regroupe des réactions rapides mais peu spécifiques
– l’immunité adaptative, qui est constituée de réactions plus lentes, mais très spécifiques
– l’utilisation de l’immunité adaptative dans le domaine de la santé (essentiellement avec l’exemple de la vaccination)
Chapitre 1 : l’immunité innée
L’immunité innée correspond aux mécanismes de protection de l’organisme qui se mettent en place spontanément chez un individu, dès sa naissance et qui ne nécessitent donc aucun apprentissage. Cette forme d’immunité est déterminée génétiquement et elle constitue la 1ère ligne de défense vis-à-vis des éléments pathogènes.
Elle n’est pas propre aux seuls humains, puisqu’elle est partagée par de très nombreux groupes de Vertébrés (poissons, amphibiens, reptiles, oiseaux), mais aussi des insectes, des mollusques … et même des plantes.
Remarque : dans le programme, nous n’aborderons pas les barrières mécaniques que constituent la peau et les muqueuses alors qu’il s’agit d’éléments constitutifs de l’immunité innée.
I. Le déclenchement de l’immunité innée
Les mécanismes de l’immunité innée sont déclenchés par des mécanismes de reconnaissance entre les micro-organismes pathogènes et des cellules immunitaires résidentes ou sentinelles (car présentes naturellement dans nos tissus), essentiellement les macrophages et les cellules dendritiques. En effet, les cellules immunitaires possèdent des récepteurs membranaires, appelés PRR, qui reconnaissent des marqueurs moléculaires membranaires, appelés PAMP, portés par les agents pathogènes. Cette reconnaissance n’est pas spécifique car plusieurs micro-organismes possèdent le même PAMP.
Remarque : les PRR reconnaissent également des marqueurs moléculaires portés par des cellules lésées ou des cellules anormales.
II. La phagocytose, le mode d’action de l’immunité innée
La destruction des agents pathogènes au cours de la réponse immunitaire innée est assurée par un mécanisme cellulaire appelé phagocytose.
La phagocytose est un mécanisme cellulaire de capture puis de digestion de micro-organismes, de vieilles cellules ou de débris cellulaires. Les éléments phagocytés sont d’abord reconnus, puis capturés et enfin détruits au contact d’enzymes dans des vésicules intracellulaires appelées phagosomes. Les débris sont ensuite évacués hors de la cellule
Plusieurs cellules immunitaires peuvent réaliser la phagocytose : les macrophages, les cellules dendritiques et les granulocytes.
La phagocytose est le processus essentiel de destruction des agents infectieux au cours de la réponse immunitaire innée.
Remarque : la phagocytose se met en place au tout début de la réponse innée. Elle est amplifiée à la suite lors d’une réaction inflammatoire aiguë en raison d’un afflux de cellules phagocytaires.
III. La réaction inflammatoire : une manifestation importante de la réponse immunitaire innée.
Si la réponse immunitaire innée peut débuter grâce à l’activité phagocytaire des cellules résidentes, elle s’accompagne généralement par une réaction inflammatoire qui implique différentes populations cellulaires. Ainsi, la phase de reconnaissance entre les cellules immunitaires résidentes et les agents pathogènes conduit à l’activation de certaines cellules immunitaires, comme les macrophages et les cellules dendritiques, mais aussi des mastocytes. Ces cellules vont alors sécréter différentes molécules comme l’histamine, les interleukines, les prostaglandines, etc. …. Ces différentes moléculaires jouent le rôle de médiateurs chimiques et vont essentiellement permettre d’augmenter le recrutement de cellules immunitaires sur le lieu de l’infection et d’entraîner leur activation. Ceci va donc contribuer à amplifier la phagocytose et donc la destruction des agents pathogènes.
Remarque : le passage des cellules immunitaires à travers la paroi des vaisseaux est appelé diapédèse.
Lorsque la quantité de médiateurs chimiques libérés est très importante, la réaction inflammatoire devient aiguë. A ce stade, la réaction inflammatoire est marquée par 4 symptômes caractéristiques : la rougeur, le gonflement (= tumeur), la douleur et la chaleur. Il s’agit d’une réponse stéréotypée car ses symptômes sont toujours identiques.
La rougeur et la chaleur sont la conséquence d’une augmentation du flux sanguin en réponse à la vasodilatation induite par certains médiateurs chimiques.
Le gonflement résulte d’un apport massif de plasma en provenance du sang dans les tissus infectés.
La douleur résulte d’un effet stimulant de certains médiateurs sur les voies nerveuses.
Ces différents signes traduisent bien l’existence de changements qui vont conduire à une arrivée massive de cellules immunitaires sur le lieu de l’infection.
IV. Une préparation de la réponse immunitaire adaptative
Certaines cellules de l’immunité innée – essentiellement les cellules dendritiques – servent de relais avec la réponse immunitaire adaptative en transportant vers les organes lymphoïdes 2a des marqueurs moléculaires provenant des micro-organismes qu’elles ont phagocytés. Ces marqueurs, permettent d’activer les populations de lymphocytes, qui sont les cellules essentielles de l’immunité adaptative. Ces marqueurs sont donc des antigènes (AG) c’est-à-dire des molécules susceptibles d’induire une réponse immunitaire adaptative. Ainsi la réponse immunitaire innée prépare le déclenchement de l’immunité adaptative.
V. La limitation des réactions inflammatoires
Dans certaines situations, la réaction inflammatoire se prolonge et peut générer des dégâts cellulaires importants. Pour stopper cette réaction, il est possible d’utiliser des anti-inflammatoires : les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), comme l’aspirine ou l’ibuprofène, qui bloquent essentiellement la formation des prostaglandines ce qui a un effet antalgique (= anti-douleur) et antipyrétique (= anti-fièvre) ; les corticoïdes qui sont des substances qui inhibent la plupart des phénomènes immunitaires.
Chapitre 2 : l’immunité adaptative
Lors d’une infection, une réponse immunitaire innée se met très rapidement en place et grâce à la phagocytose permet de détruire des agents infectieux. En quelques jours, une autre réaction immunitaire débute : elle est qualifiée de réponse immunitaire adaptative (RIA), car elle fait intervenir des cellules et des molécules très spécifiques et donc adaptées aux agents infectieux reconnus. Elle se caractérise donc par des mécanismes très spécifiques de détection et d’élimination des agents infectieux, de cellules anormales ou étrangères, mécanismes complémentaires de la réponse immunitaire innée.
I. Les anticorps (AC) sont responsables de la RIA humorale
La réaction immunitaire faisant intervenir les AC est qualifiée d’humorale car les AC sont des protéines qui peuvent être sous forme soluble dans le sang (sang = liquide = humeurs). Les AC se présentent également sous forme de récepteurs membranaires des lymphocytes B (LB). La présence d’AC dans le sang traduit l’état séropositif d’un individu et indique que l’individu a été en contact avec l’agent infectieux spécifique de cet AC. Les AC peuvent être révélés par électrophorèse (cf TP4).
A. La structure des AC et leur diversité
Les AC ou immunoglobulines sont des protéines constituées de 4 chaînes d’acides aminés comportant chacune une partie variable, spécifique des différents AG présents dans notre environnement. La grande variabilité des AC produits par un individu lui permet de réagir avec une très grande diversité d’antigènes.
La diversité des AC a pour origine des phénomènes génétiques :
– la partie variable de chaque chaîne d’AC est codée par une combinaison aléatoire de 3 gènes V, D et J, dont il existe une importante diversité d’allèles,
– la combinaison entre les chaînes définissant la partie variable et la partie constante des AC est également aléatoire.
En théorie, ces mécanismes aléatoires engendrent une diversité telle que tous les antigènes possibles sont en principe reconnaissables.
B. L’interaction AG/AC
Chaque AC possède deux sites de fixation pour l’AG qui lui est spécifique. La liaison entre un AG et son AC spécifique provoque la formation d’un complexe AG/AC (ou complexe immun). Ces complexes AG/AC peuvent être visualisés expérimentalement sous la forme d’arcs de précipitation (cf TP6 : Test d’Ouchterlony). La propriété d’interaction spécifique entre un AC et un AG est à la base des tests sérologiques, comme celui utilisé pour rechercher la présence d’AC anti-SARSCoV2 (cf TD3 : propriété et détection des anticorps).
C. Le mode d’action des AC
Les AC agissent selon deux modalités :
– en se fixant sur les AG, les AC peuvent neutraliser des toxines ou certains agents infectieux (virus en particulier). La neutralisation limite donc l’action des toxines et la capacité d’infection (en particulier en inhibant leur capacité à pénétrer dans les cellules – exemple des anticorps anti SARSCoV2 qui neutralisent les protéines S).
– les complexes AG/AC peuvent se fixer sur des cellules phagocytaires et stimuler ainsi la destruction des AG par phagocytose.
D. L’origine des AC
Les AC sont sécrétés par des cellules spécialisées appelées plasmocytes. Ceux-ci proviennent de LB qui se sont différenciés. Chaque plasmocyte ne produit qu’une seul type d’AC (donc AC spécifique d’un seul AG).
II. Les lymphocytes T cytotoxiques sont les acteurs spécifiques de la RIA cellulaire
Les Lymphocytes T cytotoxiques (LTC) sont d’autres cellules immunitaires qui agissent également de manière spécifique. Elles possèdent un récepteur membranaire T, spécifique d’un AG. Or, une cellule de l’organisme infectée par un virus présente à sa surface certains AG viraux, qui sont associés à des marqueurs moléculaires de l’organisme infecté appelés marqueurs du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité).
Lorsque le récepteur d’un LTC se fixe sur son AG spécifique, associé à la molécule du CMH, une succession de phénomènes moléculaires se produit : sécrétion de molécules toxiques contenues dans le LTC (perforines), puis formation de pores dans la cellule cible, libérations d’enzymes destructrice de la cellule cible (granzymes). Cela aboutit à la lyse des cellules attaquées (également appelée « baiser de la mort »). Les débris de la cellule lysée sont ensuite phagocytés par les macrophages ou les granulocytes. L’action des LTC est donc achevée par des cellules de l’immunité innée illustrant une coopération cellulaire entre les deux réactions immunitaires.
III. La RIA implique des régulations et des coopérations cellulaires.
A. L’élimination des cellules auto-réactives
Parmi toutes les cellules et les molécules immunitaires produites par l’organisme, certaines sont spécifiques de nos propres molécules. Des mécanismes éliminent ou inactivent des lymphocytes auto-réactifs ce qui permet d’éviter des réactions immunitaires qui se déclencheraient contre des parties saines de l’organisme.
Remarque : dans certaines situations, cette régulation ne fonctionne pas correctement et des réactions immunitaires sont dirigées contre certaines de nos cellules, provoquant les maladies auto-immunes (ex : diabète insulino-dépendant ; sclérose en plaques ; myasthénie ….). Ressource INSERM
Les cellules de l’immunité adaptative non éliminées circulent dans un état inactif dans le sang et dans la lymphe, liquide qui permet en particulier le transport des cellules immunitaires vers la rate, les amygdales et les ganglions lymphatiques, lieux de rencontre avec les antigènes.
Ces cellules immunitaires, conservées dans l’organisme, ne deviendront actives qu’à l’issue d’une série de 3 étapes : la sélection, l’amplification, puis la différenciation.
B. La phase de sélection des lymphocytes
La reconnaissance d’un AG spécifique par le récepteur d’un lymphocyte dormant se réalise de manière différente selon les lymphocytes :
– les LB reconnaissent leur AG spécifique par contact direct (exemple : AG porté par l’agent infectieux).
– les LT reconnaissent leur AG spécifique associé à un marqueur du CMH (le CMH est un système de reconnaissance moléculaire des cellules présentant une très forte spécificité) . Ce double signal (AG-CMH) est porté par une Cellule Présentatrice de l’Antigène (CPA) qui est souvent une cellule de la réponse immunitaire innée ayant phagocytée l’agent infectieux et conservé certains de ses AG à leur surface (cf Chapitre I – IV).
C. La phase de prolifération (ou amplification) cellulaire.
Parmi les LT sélectionnés, une population appelée LT CD4 (définie par des récepteurs particuliers CD4) se différencie en LT auxiliaires (ou helper). Ces LT auxiliaires produisent des molécules dont l’Interleukine 2 (IL2). Celle-ci va induire la prolifération ou amplification cellulaire des différentes populations de lymphocytes sélectionnés : LB, LT auxiliaires et les LT CD8 (autre population de LT), tous spécifiques du même antigène. Il se forme donc des clones (populations de cellules identiques) de LB et de LT spécifiques de l’AG reconnu.
Remarque : le SIDA (Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise) est une maladie infectieuse provoquée par un virus, le VIH (virus d’immunodéficience humaine). Celui-ci a pour cible les LT CD4 qui sont alors détruits générant l’immunodéficience et le développement des maladies opportunistes, profitant de l’affaiblissement du système immunitaire.
D. La différenciation cellulaire : formation de cellules effectrices et de cellules mémoires
Les molécules sécrétées par les LT auxiliaires (en particulier IL2) provoquent également la formation de cellules effectrices, donc capables de neutraliser ou de détruire les agents infectieux, les cellules infectées ou anormales : des LB se différencient en plasmocytes, sécréteurs d’anticorps et des LT C8 se différencient en LT Cytotoxiques.
La différenciation conduit également à la formation de lymphocytes mémoires : LB mémoires, LT CD4 mémoires, LT CD8 mémoires. Ces cellules mémoires présentent plusieurs particularités : elles sont très réactives au contact de leur AG spécifique, elles prolifèrent très rapidement et leur durée de vie est généralement très importante. Elles persistent donc dans l’organisme pendant plusieurs années. La présence de ces cellules mémoires permet une réponse immunitaire plus efficace de l’organisme lors des contacts ultérieurs avec le même antigène. Cette mémoire immunitaire explique que de nombreuses maladies ne se développent généralement qu’une seule fois (maladies infantiles : varicelle, rougeole, oreillons …).
La réponse immunitaire adaptative est donc une réponse immunitaire spécifique qui complète l’immunité innée chez les Vertébrés. Elle est basée sur une reconnaissance spécifique de molécules portées par des agents infectieux ou des cellules anormales et nécessite une coopération entre plusieurs catégories cellulaires. Cette réponse n’est donc effective qu’après plusieurs jours, délai nécessaire à l’activation des cellules et molécules effectrices. Associée à l’immunité innée, elle réussit le plus souvent à éliminer la cause du déclenchement de la réaction immunitaire.
Elle conduit également à la formation de cellules mémoires qui permettent d’accélérer et d’améliorer l’efficacité des réponses immunitaires dirigées contre un antigène déjà reconnu.
Bilan Immunité innée – Immunité adaptative – Ressource vidéo
Chapitre 3 : L’utilisation de l’immunité adaptative en santé humaine
La connaissance des mécanismes immunitaires a permis et permet encore le développement de nombreuses stratégies thérapeutiques, parmi lesquelles la vaccination dont les effets sur les individus et les populations ont été majeurs.
I. Principe et intérêt individuel de la vaccination
La vaccination consiste à injecter à un individu des produits immunogènes, c’est-à-dire capables de provoquer une réponse immunitaire adaptative dirigée spécifiquement contre les AG apportés par le vaccin. Elle permet donc la formation de cellules immunitaires mémoires spécifiques de l’AG injecté. L’organisme va alors disposer d’une protection immunitaire grâce aux cellules mémoires produites. La vaccination a donc un rôle préventif face à des agents pathogènes dangereux et elle peut se pratiquer tout au long de la vie.
Remarque : la protection apportée par le vaccin décroît au cours des années et il faut de nouvelles injections (appelées « injections de rappel ») pour maintenir un niveau de protection suffisant.
Ressource : « Schéma vaccination – INSERM »
Les substances contenues dans le vaccin ne sont pas dangereuses (non pathogènes) et elles sont très diversifiées : organismes vivants atténués (ex : virus atténué), fragments cellulaires avec AG, toxines bactériennes, ARN codant pour une protéine antigénique (Covid). Ces différentes ont toutes un pouvoir immunogène, c’est-à-dire capable de provoquer une réaction immunitaire.
Ces vaccins contiennent généralement des adjuvants : ce sont des substances (ex : sels d’aluminium) qui renforcent la réaction immunitaire et donc l’efficacité du vaccin. Les adjuvants agissent à différents niveaux et en particulier en stimulant la mise en place d’une réaction inflammatoire qui ainsi prépare la réponse immunitaire adaptative (en mobilisant les différentes populations de cellules immunitaires).
La vaccination contribue donc à faire évoluer le phénotype immunitaire des individus, c’est-à-dire son stock de lymphocytes mémoires. Ce phénotype évolue aussi naturellement au gré des antigènes rencontrés.
II. Vaccination et protection des populations
La vaccination a aussi un intérêt collectif car plus le nombre de personnes vaccinées augmente, plus le risque de transmission diminue. En effet, lorsque ce nombre devient très important, les personnes immunisées font barrage entre les individus contagieux et les individus non immunisés. Le pathogène cesse alors de circuler dans la population. Une vaccination massive de la population protège donc les sujets vaccinés, mais aussi les non vaccinés.
Cette stratégie a déjà permis d’éliminer la variole, en France et à travers le monde et de limiter la diffusion de nombreux autres agents infectieux comme la rougeole, l’hépatite B ou la Covid19.
La couverture vaccinale correspond à la proportion de personnes vaccinées dans une population à un moment donné. Une couverture vaccinale élevée constitue un élément clé dans le contrôle des maladies infectieuses, permettant de protéger une population contre une maladie donnée. Ainsi, par exemple, l’élimination de la rougeole nécessite un niveau de couverture vaccinale de 95 % chez le jeune enfant.
Ressource : Modélisation de l’extension de la rougeole
Qu’est-ce que l’immunité collective ? (Institut Pasteur)
III. L’immunothérapie : des procédés thérapeutiques stimulant des phénomènes immunitaires
Au cours de leur développement, certaines cellules cancéreuses présentent des stratégies leur permettant d’échapper aux réactions immunitaires normales : faible expression de marqueurs antigéniques normalement reconnus par les LT et production de molécules inhibant l’action des LT.
L’immunothérapie est un traitement qui consiste à stimuler les défenses immunitaires de l’organisme. Elle agit selon différentes modalités, parmi lesquelles :
– l’injection d’AC monoclonaux (ne reconnaissant qu’un AG précis) ayant pour cible des marqueurs AG spécifiques des cellules cancéreuses : certains AC vont neutraliser ces marqueurs et inhiber le développement des cellules cancéreuses. D’autres AC monoclonaux vont empêcher la mise en place d’interactions moléculaires aux effets inhibiteurs sur certaines cellules immunitaires.
– l’injection de vaccins thérapeutiques : ce procédé consiste à présenter à certaines cellules immunitaires du patient un antigène tumoral capable de déclencher une réaction immunitaire efficace. Dans ce cas, les vaccins n’ont pas un rôle préventif mais bien curatif.
Ressource : L’immunothérapie : optimiser la lutte contre les cancers
L’immunothérapie est aujourd’hui en plein développement, dans la lutte contre les cancers, mais aussi d’autres pathologies (maladies auto-immunes, neuro-dégénératives, infectieuses …). Elle peut être combinée avec des traitements plus classiques (chimiothérapie, radiothérapie) qui visent à détruire directement les cellules tumorales. Compte tenu de l’importance des différentes maladies concernées, l’impact de l’immunothérapie devrait être majeur à l’échelle de la société.
Ressource vidéo : les grandes étapes de la réaction inflammatoire (Réseau Canopé)
Ressource vidéo : le mécanisme de la diapédèse